Cell子刊：浙江大学蔡志坚团队发现克服抗PD-1治疗耐药的新靶点

浙江大学医学院蔡志坚教授联合浙江农林大学冯华军教授等，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1 的研究论文。

该研究发现，肿瘤细胞的 MFGE8 通过促进细胞外囊泡分选 PD-L1 来诱导抗 PD-1 疗法（αPD-1 ）的耐药性。MFGE8 可作为克服 αPD-1 治疗耐药性和预测治疗反应性的有前景的新靶点。

细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EV）可分为胞外体（也叫做微囊泡）和外泌体。胞外体是由质膜直接向外出芽形成的囊泡，而外泌体是由内体途径产生的囊泡。由于缺乏特异性标记物，胞外体和外泌体现在被统称为细胞外囊泡（EV）。

细胞外囊泡（EV）携带有其来源细胞的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等成分，可以在不同细胞之间进行信息交流。

肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（TEV）在抑制抗肿瘤免疫中发挥重要作用，例如，通过诱导 T 细胞凋亡，以及抑制 M1 样巨噬细胞、促进 M2 样巨噬细胞，来抑制抗肿瘤免疫。此外，TEV 还具有丰富的膜 PD-L1，并通过 PD-L1 抑制抗肿瘤免疫。

该团队此前的研究显示，TEV PD-L1 参与了 αPD-1 治疗的耐药，但 TEV PD-L1 在 αPD-1 治疗耐药中的具体作用仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证实了肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（TEV）膜上的 PD-L1 对于抗 PD-1（αPD-1 ）治疗的耐药性至关重要。

降低内源性 TEV 能够消除 αPD-1 治疗耐药，而转移外源性 TEV 则会诱导 αPD-1 治疗耐药。

值得注意的是，PD-L1 在被 UBE4A 泛素化后，通过运输所需的内体分选复合体被分选到 TEV 上，并随着肿瘤的进展在 TEV 上逐渐上调。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞分泌的 MFGE8 增多，促进自身 αv 整合素信号激活，使肿瘤细胞能够上调  UBE4A，从而增加 TEV 上的 PD-L1 表达，增强其免疫抑制能力。

从转化应用角度来看，抗 MFGE8 中和抗体可有效下调 UBE4A 和 TEV PD-L1，从而消除 αPD-1 治疗的耐药性。

此外，肿瘤患者的血清 MFGE8 和 PD-L1⁺ 细胞外囊泡水平呈正相关，且两者的高水平预示着 αPD-1 治疗的预后不良。因此，MFGE8 是克服 αPD-1 治疗耐药性和预测治疗反应性的有前景的新靶点。

该研究的核心发现：

• TEV PD-L1 有助于 αPD-1 治疗耐药；

• UBE4A 介导的 PD-L1 泛素化诱导细胞外囊泡对 PD-L1 的分选；

• 来自肿瘤细胞的 MFGE8 通过激活自身的 αv 整合素信号上调 UBE4A；

• MFGE8 阻断抗体通过减少 TEV PD-L1 克服 αPD-1 治疗耐药性。